全球超过3亿抑郁症患者长期面临的治疗困境或将迎来转机。中国科学技术大学曹灿教授团队联合薛天教授和天津医科大学陈贺研究员，通过设计偏向性激动剂化合物TMU4142，在小鼠模型中实现了仅需1小时即可观察到显著抗抑郁效果的突破。

这项发表于《细胞》杂志的研究提出了规避传统抗抑郁药物负反馈机制的全新策略，为开发下一代快速抗抑郁药物提供了可行路径。该化合物已完成专利布局，多家知名药企已开始洽谈合作开发事宜。

传统一线抗抑郁药物如氟西汀、帕罗西汀等选择性血清素再摄取抑制剂普遍存在起效延迟问题，患者通常需要连续服药2至4周甚至更长时间才能感受到疗效改善。这种延迟不仅延长了患者痛苦，更严重的是在用药初期可能加重病情。

美国食品药品监督管理局要求多数主流抗抑郁药物在说明书中标注黑框警告，提示药物可能增加自杀意念和自杀行为风险，尤其是在儿童、青少年和年轻成人群体中。这一现象的根源在于大脑中缝背核区域血清素1A自身受体的负反馈调节机制。

血清素是大脑中重要的神经递质，通过与不同受体结合发挥调节情绪的作用。血清素1A受体在大脑不同区域扮演着双重角色。位于中缝背核突触前膜的血清素1A自身受体在感知到血清素浓度升高后会抑制神经元活性，减少血清素释放，形成负反馈回路。

这导致传统药物在提升血清素水平的同时触发了抑制机制，抵消了治疗效果。相反,分布在海马体和前额叶皮层等区域的血清素1A受体则可发挥强效抗抑郁作用。传统药物需要持续用药数周使中缝背核受体脱敏后，才能逐渐显现疗效。

信号通路选择性破解受体困境

几十年来，研究人员试图寻找能够选择性激活海马和皮层区域血清素1A受体的药物，但始终未能成功。核心难题在于，不同脑区的血清素1A受体在蛋白序列和三维结构上完全相同，理论上任何小分子药物都无法在结构层面区分它们。曹灿团队从文献资料中发现了新线索：不同脑区的血清素1A受体在下游信号传递过程中偏好结合不同类型的G蛋白——中缝背核受体主要与Gi3蛋白结合，而海马及皮层受体则主要结合GoA蛋白。

这一发现开辟了全新思路。团队提出，如果设计一种偏向性激动剂，在保持对GoA蛋白激活能力的同时弱化对Gi3蛋白的激活，理论上可实现选择性激活治疗靶点而规避负反馈效应。为验证这一策略，研究人员系统分析了市面上多种靶向血清素1A受体的抗抑郁药物和临床前化合物的结构与药理学特征。其中一种名为品多洛尔的降压药引起了团队注意。品多洛尔能部分激活GoA蛋白但几乎不激活Gi3蛋白，符合理想化合物的信号特征。品多洛尔在临床中也曾作为辅助药物增强抗抑郁疗效，但由于缺乏靶点选择性无法单独用于治疗。

研究团队以品多洛尔的分子骨架为基础，设计并合成了一系列新化合物，通过结构优化提高对血清素1A受体的选择性并改善药理学性质。经过多轮筛选和优化，最终获得了候选化合物TMU4142。该化合物在细胞实验中表现出理想的信号偏向性，能够有效激活GoA蛋白介导的通路，同时对Gi3蛋白的激活作用显著弱于传统激动剂。结构药理学分析揭示，TMU4142在血清素1A受体中的结合模式与已知化合物存在差异，这种独特的结合方式是其实现信号通路选择性的结构基础。

动物实验验证快速疗效

在多种抑郁小鼠模型的行为学测试中，TMU4142展现出令人瞩目的疗效。新奇食物抑制实验是评估抗抑郁药物疗效的经典范式，抑郁小鼠在新环境中接触食物的潜伏期显著延长。研究显示，小鼠在注射TMU4142化合物仅1小时后，这一潜伏期就显著缩短，表明抑郁样行为得到快速缓解。相比之下，经典抗抑郁药氟西汀在相同实验中需要持续给药两周才能起效。在悬尾实验、强迫游泳实验等其他行为学测试中，TMU4142同样表现出快速而显著的抗抑郁效果，且未观察到明显副作用。

曹灿（左6）团队合影。课题组供图

薛天团队利用光纤记录技术在神经化学层面进一步验证了新策略的机制。他们实时监测小鼠中缝背核区域的血清素浓度和神经元活性变化，结果表明TMU4142在治疗剂量下不会引发血清素1A自身受体介导的负反馈抑制，血清素神经元活性和释放量保持稳定。这与传统血清素再摄取抑制剂形成鲜明对比，后者在给药初期会导致中缝背核神经元活性下降和血清素释放减少。这些神经化学数据直接证实了信号通路选择性策略的有效性，解释了TMU4142能够快速起效的微观机制。

快速抗抑郁药物的竞争格局

近年来，快速抗抑郁药物领域取得了重要进展。2019年，美国食品药品监督管理局批准了艾司氯胺酮鼻喷雾剂，这是30年来首个具有全新作用机制的抗抑郁药物。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋异构体，通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体发挥作用，可在2至4小时内快速缓解抑郁症状，对难治性抑郁症患者尤其有效。该药已在中国获批上市，用于治疗伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者。然而，氯胺酮类药物存在滥用潜力、认知副作用以及疗效持续时间较短等局限性，限制了其广泛应用。

TMU4142代表了不同于氯胺酮的技术路线。它通过调控内源性血清素系统发挥作用，理论上具有更好的安全性和耐受性。动物实验中未观察到药物依赖或滥用倾向的迹象，且化合物的药代动力学特征支持口服给药。如果这些优势在临床试验中得到证实，TMU4142有望成为氯胺酮之外的另一个快速抗抑郁药物选择，为不同类型患者提供个体化治疗方案。

从基础研究到临床应用的转化过程通常漫长而充满挑战。曹灿团队在论文撰写过程中展现了高标准的科研态度。从2025年1月完成初稿到2月投稿《细胞》杂志，团队持续打磨论文的逻辑结构和数据呈现。论文于3月送审后获得三位审稿专家的正面评价，认为该工作"重要且有趣"。经过一轮修改后，论文于8月被预接收，编辑还建议将标题改为"一种基于血清素1A受体信号通路选择性的快速抗抑郁策略"，认为这样更通俗易懂且具传播力。论文于11月12日正式在线发表。

曹灿强调，这项研究得益于多学科交叉和团队紧密协作。他的团队负责整体构思、药理分析、结构解析和药效评估，陈贺团队完成化合物合成，薛天团队承担神经化学实验。目前，TMU4142已完成专利布局，多家药企已主动洽谈合作。接下来，团队将继续优化化合物结构，开展更系统的临床前研究，包括安全性评价、药代动力学研究和毒理学测试，争取尽早推动化合物进入临床试验阶段，为全球抑郁症患者带来新的治疗选择。